Cunnigamella bertholletiae y Mucor sp. en senos paranasales. Reporte de dos casos.

¹ Rev. Académica Biomédica Digital, Venezuela. Octubre-Dic. 2013, No.58. http://noris-salcedo.blogspot.com.

^1. Noris Salcedo Inoa,  ² Félix  Quezada,  ³Marlene Cosme.  1- Sección de Micología,  Hospital General de la Plaza de la Salud. Santo domingo RD. ncsalcedo@gmail.com

2- Departamento de Otorrinolaringología y Cirugía de Cabeza y Cuello, Hospital Salvador B. Gautier. Santo Domingo.

3- Residencia de Medicina Interna, Hospital Salvador B. Gautier. Santo Domingo.

publcado:Rev. Académica Biomédica Digital, Venezuela. Octubre-Dic. 2013, No.58. http://noris-salcedo.blogspot.com.

 

Resumen.

Presentamos  dos casos de Mucormicosis diagnosticados en dos centros de salud de Santo Domingo República Dominicana.  La forma rinosinusal se diagnosticó en los 2 pacientes, los cuales presentaban diabetes mellitus. Uno de los pacientes fue  tratado con Fluconazol  aunado a cirugía nasosinusal, mientras que el otro solo con Fluconazol. Los exámenes micológicos, histopatológicos e imágenes fueron  realizados.

Palabras claves: Mucormicosis, Diabetes, Senos paranasales, sinusitis fúngica.

Abstract

Cunnigamella bertholletiae and Mucor sp. in paranasal sinuses. Report of two cases.

We present two cases of Mucormiycosis diagnosed in two health centers of Santo Domingo Dominican Republic. The rinosinusal form was diagnosed  in 2 patients, who were presenting  diabetes mellitus. One of the patients was treated with Fluconazol and sinus nasal surgery, whereas other with Fluconazol. The mycologycal, histopatological and image were realized.

Key Words: Mucormycoses, Diabetes, Paranasal Sinus, fungal sinus

 

 

 

 

INTRODUCCIÓN

 

La Mucormicosis es una infección  aguda, generalmente mortal, causada por  hongos del  subphylum Mucoromycotina (anteriormente llamado Zygomycetes). Los zygomicetos es una clase de hongos que comprende 2 ordenes: Mucorales y Entomophthorales. Los Mucorales, habitualmente producen infección en pacientes inmunocomprometidos y tienen una evolución aguda y los Entomophthorales producen infecciones crónicas en pacientes inmunocompetentes

La mayoría son Mucorales, los cuales contienen los más comunes  patógenos humanos

incluyendo  Rhizopus,  Mucor, Cunninghamella  y  Lichteimia (anteriormente  Absidia) ^1-4  . Las principales infecciones micóticas  que producen los Mucorales son: la  sinusitis/rinocerebral, pulmonar, cutánea/subcutánea, gastrointestinal, y zygomicosis diseminada. Estos hongos  saprofitos oportunistas con frecuencia se encuentran en el suelo, en la vegetación descompuesta ^{2.3, 5} y la inhalación de esporas provee el acceso a la mucosa oral / nasal del humano.

 

Son más propensas a contraer esta infección, principalmente los  pacientes con Diabetes Mellitus descompensados con cetoacidosis (en un 85%), siendo el segundo factor predisponente de las enfermedades hematológicas (10%), los linfomas y sobre todo las leucemias, en particular debido a la neutropenia que generan en neutropénicos o pacientes  immunosuprimidos  (leucemia, linfoma con neutropenia prolongadas, trasplantados, uremia, medicamentos que alteran la respuesta inmune: corticoides, etc.)¹, en quemados, desnutridos y prematuros ³, siendo dicha infección poco frecuente en individuos sanos.

La evolución de una Mucormicosis es aguda y llega a alcanzar una mortalidad de hasta el 90%. La forma cutánea es una entidad rara que se puede presentar en forma primaria, ser secundaria a casos rinocerebrales o consecuencia de diseminación de la enfermedad ^{1, 3, 5,6}.

 

CASO 1

Paciente femenina de 64 años de edad, casada, dedicada a la docencia por 35 años, con antecedentes mórbidos de diabetes tipo 2, insuficiencia vascular venosa periférica e hipertensión arterial de larga data bajo tratamiento,  residente en santo domingo, República Dominicana. La cual acude a nuestro centro el 10 de Mayo del  2007, por dolor intenso en hemicara derecha y ocular derecho. Siendo evaluada por diferentes especialistas y realizándose tomografía axial computarizada de nariz y senos paranasales (TAC),  Figura # 1,  reportando ocupación de seno maxilar derecho. La paciente  había sido tratada clínicamente durante 3 meses sin mejoría de su cuadro clínico

 

 

Fig # 1 TAC de nariz y senos paranasales con corte axial mostrando ocupación de seno maxilar derecho y erosión de la pared medial del mismo.

La paciente es llevada a quirófano el 23-6-07  con Diagnostico pre quirúrgico de: lesión ocupativa de la fosa nasal y seno maxilar derecho,  se decide realizar cirugía  con el siguiente Reporte quirúrgico:

Se realizo Sinusotomia naso antral derecha + etmoidectomía derecha. Bajo anestesia general se realiza incisión sublabial, osteotomía antral, exceresis de material purulento, se lava abundantemente, se retiran celdillas etmoidailes y material polipoide. Se deja dren sublabial.   

Estudio Micológico:

 

En el caso que estamos relatando, se extrae  material quirúrgico de Antro y fosa  nasal derecha  con sospecha de Micosis, se envía al laboratorio donde se procede a realizar exámenes en fresco e improntas  del tejido, para coloraciones y   cultivos en medios adecuados.

Dentro de una cabina de flujo laminar clase II, El material polipoideo se trocea con bisturí estéril para ser utilizado en examen  directo con solución de Hidróxido de potasio (KOH) al 20%, otras porciones se inoculan en medios sólidos de Sabouraud Dextrosa Agar y Micobiotic Agar que contiene ciclohexamida, los cuales se incuban a 37 ˚C y 25 ̊ C despues de haberlos sellarlos con papel Parafilm.

Con el tratamiento de la muestra con solución de KOH, al microscopio se observaron hifas  hialinas anchas, cenocíticas (no tabicadas) y ramificadas en ángulo recto, lo que provee un diagnóstico presuntivo de Mucormicosis, Figura # 2.

En los cultivos del espécimen en Sabouraud Dextrosa Agar con adición de cloranfenicol  incubados a 37º,  se observó el crecimiento de un moho despues del segundo día,  al principio blanquecino en el anverso que luego se torna grisáceo-marrón,  pálido en el reverso, que llenó el espacio  entre la superficie del Agar y la tapa de la placa de Petri en 4 días (Figura # 3). No hubo proliferación de hongos en las muestras  incubados a 25 ̊ C ni en las que fueron  inoculadas en Micobiotic Agar, por contener este  Ciclohexamida que inhibe el crecimiento de estos hongos.  Una preparación con azul de lactofenol en porta objeto  de un inoculo de la colonia fue vista al microscopio la cual  reveló  hifas aseptadas, largos esporangióforos  terminados en una vesícula  hinchada, redondeada a  ligeramente ovalada, con espículas  cubriendo casi toda la superficie del  esporangio (Figura 4 a, b), identificándose como Cunnigamella bertholletiae. Los  cultivos bacteriológicos fueron negativos y el estudio histopatológico reporta la presencia de hifas micóticas  al igual que el micológico.

 

 

Fig # 2: Tejido nasal visto al microscopio
Con solución de  KOH 20%. Obsérvese hifas cenocíticas características de un  Mucor sp.

Fig. # 3 Cultivo de 3 días  en Sabouraud dextrosa a 37 ̊ C

B

A

Fig. #4 Coloración Lacto-fenol azul de algodón 400 x, al segundo día de crecimiento. En (a) se observa Esporangióforo terminado  en vesícula inmadura, redondeada o ligeramente ovalada, cubierta con dentículos distribuidos alrededor de la superficie .En (b). Hifas cenocíticas.

 

Luego de estos hallazgos micológicos se inicia tratamiento antimicótico con  Fluconazol de 150 Mg. cada 24 horas durante 7 días.

Se le da seguimiento clínico y radiológico a los dos meses postquirúrgico en la cual se evidencia una evolución satisfactoria, demostrada  al realizar un nuevo estudio tomográfico (Fig. 5) donde se observo el antro maxilar despejado, con cambios propios de la cirugía.

 

 

Fig. # 5 TAC de nariz y senos paranasales post quirúrgica de corte coronal observándose el antro maxilar  limpio.

 

Caso Clínico 2

Paciente Masculino de 64 años de edad, conductor de carro publico con antecedentes mórbidos de diabético tipo 2, residente en santo domingo, República Dominicana, el cual acude por presentar lesión ulcerada en surco nasal izquierdo la cual comunica con seno maxilar ipsilateral con abundantes secreciones, edema periorbitario con afección visual y perdida de tejido de alar nasal de 1 mes de evolución. Al examen físico de otorrinolaringología se encuentran como hallazgos positivos una lesión comunicante con seno maxilar izquierdo con salida de secreciones amarillentas, edema periorbitario con afección visual, ulceración de ala nasal izquierda y abundantes secreciones amarillentas en fosa nasal. Una tomografía axial computarizada (TAC figura # 6) de nariz y senos paranasales revela tejido en seno maxilar izquierdo que fistulisa hacia la pared anterior del maxilar con datos de producción de gas,  ausencia de la parte más anterior de la pared superior del seno maxilar y extensión a orbita ipsilateral.

Fig. # 6, TAC de nariz y senos paranasales con corte coronal mostrando invasión ocular izq. Así como afección de tejidos blando a de la hemicara izq, causada por la ulceración.

Antecedentes de traumas, transfusiones, alérgicos y cirugías previas negadas. Hábitos tóxicos café desde la niñez, tabaco desde la adolescencia hasta hace 6 meses que lo abandono, alcohol habitualmente. Previa evaluación se decide su ingreso para fines de diagnóstico y tratamiento.

En Fecha 27/7/13, es llevado a quirófano con Diagnostico pre quirúrgico de: sinusitis complicada con el siguiente Reporte quirúrgico:

Operación realizada: uncinectomia + antrostomia maxilar + toma de biopsia  y cultivo + lavado de seno maxilar izquierdo. Con los siguientes hallazgos: Pared medial del maxilar en meato inferior erosionada, Abundante tejido rodeado de secreciones amarillentas dentro del seno maxilar izquierdo, La lesión invade cornete medio, Techo de seno maxilar izquierdo erosionado y flotante, Lamina papirácea integra.

Técnica

Previas medidas de asepsia y antisepsia y bajo anestesia general inhalatoria se introduce lente de 30 grados en fosas nasales y comunicación en surco naso geniano, se realiza uncinectomia y antrostomia maxilar amplia, se toma biopsias y cultivos de dentro de seno maxilar y fosa nasal izquierda, se retira lamina ósea flotante perteneciente al techo de maxilar, pared posterior no se visualiza por abundante tejido ocupando maxilar. Se lava y se deja gaza furosinada.

Examen físico

Ulceración en mejilla, ala nasal izquierda y surco nasogeniano izquierdo con comunicación a seno maxilar ipsilateral con secreciones y afección ocular, como vemos en la siguiente  imagen ( fig. # 7)

 

Fig. # 7. Paciente con ulceración en mejilla y surco naso geniano con comunicación a seno maxilar izquierdo.

Reporte quirúrgico

Diagnóstico pre quirúrgico: sinusitis complicada
Diagnóstico post quirúrgico: sinusitis complicada vs sinusitis micótica
Operación realizada: uncinectomia + antrostomia maxilar + toma de biopsia  y cultivo + lavado de seno maxilar izquierdo.

Hallazgos:

-Pared medial del maxilar en meato inferior erosionada
-Abundante tejido rodeado de secreciones amarillentas dentro del seno maxilar izquierdo
-La lesión invade cornete medio
-Techo de seno maxilar erosionado y flotantes
-Lamina papirácea integra

Técnica

Previa anestesia general inhalatoria se introduce lente de 30 grados en fosas nasales y comunicación en surco naso geniano, se realiza uncinectomia y antrostomia maxilar amplia, evidenciando hallazgos antes mencionados, se toma biopsias y cultivos, se retira lámina ósea flotante perteneciente al techo de maxilar, pared posterior no se visualiza por abundante tejido ocupando maxilar. Se lava y se deja gaza furosinada. Con la sospecha de un hongo y como medida preventiva se le indica Fluconazol de 400 mg cada 24 horas hasta obtener los resultados de la biopsia.
Diagnostico de laboratorio:

Las biopsias  fueron enviadas  a realizar estudios tanto microbiológicos, histopatológicos como micológicos. Las muestras de tejido fueron cortadas con  bisturí  estéril en pedazos pequeños  y separadas en dos partes. Una porción fue examinada usando la microscopia directa  después de la digestión con KOH  Fig. # 8,  se encontraron múltiples hifas cenocíticas (sin tabiques) y dicotómicas. Las porciones restante de la muestra fueron  inoculadas en  Sabouraud  dextrosa  Agar cloranfenicol y Micobiotic Agar, e incubados en 25 º C y 37 º C con chequeo diario. Una colonia de crecimiento rápido, algodonosa, de color blanco a amarillo tornándose gris  a medida que envejecía,  se observó  en  los medios de Sabouraud Agar  a 37 º C, pero sin proliferación  en el Micobiotic Agar y en los que habían sido  incubados a 25 º C,  Fig. # 9.

Se aíslo e identificó un Mucor sp. por las morfologías macroscópicas y microscópicas observadas en preparaciones  con azul de lactofenol, en la cual se visualizaron desarrollo de abundantes  esporangioforos los cuales eran simples  largos y erectos,   terminando  en una esporangia globosa, multisesporada , Fig. #10. Los cultivos microbiológicos resultaron negativos y la histopatología revelo la presencia de hifas aseptadas.

Fig.  # 8. Muestra de tejido tratada con KOH.
Se observa hifas anchas sin septos.

Fig. # 9  cultivo de  5 días de crecimiento en
Sabouraud Dextrosa Agar Cloranfenicol a 37 ̊ C

Fig. #10 .Preparación del  cultivo en coloración de azul de   lactofenol,
mostrando esporangia, columella y  esporangiosforos de Mucor sp

Con este diagnostico se le indica tratamiento con Anfotericina B desoxicolato,  el cual fue rechazado por el paciente,  se inicia la realización de estudios complementarios para determinar viabilidad del globo ocular afectado y opciones de reconstrucción, sin embargo el paciente solicita su de alta a petición en contra de las recomendaciones medicas.

DISCUSION

Los zygomicetos son una clase de hongos que producen  infección poco frecuente en individuos sanos, ocasionalmente patogénicos en animales domésticos. Las  esporas inhaladas provee el acceso a la mucosa oral y nasal, las cuales en personas sin compromiso inmunológico,  son eliminadas por fagocitosis, mientras que en el huésped inmunocomprometido puede haber germinación y formación de hifas con invasión vascular. Las esporas de varios de estos miembros han sido ampliamente detectadas en el aire^{6- 8}. Esos hongos saprófitos se encuentran de manera natural en pan, vegetales, frutas, y se puede encontrar como parte de la flora normal en el organismo, especialmente si las muestras son de boca, garganta, nariz e incluso heces en un adulto sano. El hongo tiende a crecer en la lámina elástica de los vasos sanguíneos disecando los mismos, provocando trombosis localizada y necrosis ⁸. Como se ha mencionado con anterioridad, las infecciones de este tipo se dan en los pacientes que tienen algún tipo de inmunocompromiso, tal es el caso de pacientes con VIH, diabéticos poco controlados, con algún tipo de cáncer y en general, o  por algún tipo de neutropenia. Estos hongos pueden aparecer asociados a La diabetes en un 80% a 60%, en general cuando en el  estudio histopatológico aparecen hifas no septadas con angulación  de sus hifas, entonces se puede presumir del diagnóstico de Mucormicosis.

La forma rino- orbitaria es considerada un estadio temprano de  la presentación Rinocerebral, que al ser sometida a un tratamiento médico y quirúrgico oportuno e individualizado presenta un mejor pronóstico ⁷. Parimalam y colaboradores ⁹,  afirman  que la Mucormicosis Rinocerebral (RCM) es la más común de las variantes clínicas y envuelve a senos paranasales y cerebro. La supervivencia era cero antes del año 1955. Despues de advenimiento de la Anfotericina, la supervivencia de   pacientes con sinusitis invasiva sin compromiso cerebral era reportada tan alta como 50-80%. La infección se expande en el cerebro y el porcentaje de fatalidad puede exceder 80%. Un temprano diagnostico y tratamiento  multidisciplinario solo  acerca a la reducción de la  morbilidad y mortalidad. En estudios anteriormente  realizados ^{5,7, 10}, resulto que la edad  media fue  de  46 años  predominantemente hombres (80%), sin embargo puede también  presentarse en niños y lactantes.

El diagnóstico de sinusitis fúngica  está basado en una alto índice de sospecha clínica de pacientes inmunocomprometidos con fiebre, congestión nasal, descarga y dolor facial. Si el hongo crece de una muestra tomada con hisopo, esto añade peso al diagnostico, pero la biopsia es requerida para la confirmación.^11-14. En los casos aquí presentados las biopsias fueron realizadas y se confirma además el hongo por exámenes de la muestra clínica en fresco, cultivos, estudios de imágenes. En similares estudios realizados por Tony et al encontraron en una revisión de  17 casos de infección debido a Especies de Cunninghamella  en humanos,  solo tres sobrevivieron. Ellos reportaron un caso de sinusitis paranasal debido a C. bertholletiae en una paciente de edad avanzada quien tenía diabetes mellitus y mielodisplasia ¹⁵, mientras que Pastor et al ¹⁶, aseguran que las  infecciones causadas por  Cunninghamella son  menos frecuentes que aquellas que son  producidas por otros géneros de Mucorales, por ejemplo, Rhizopus y  Mucor, pero el   average de  mortalidad es más alto (76%), en general la infección causada por los miembros de Mucorales son amenazantes y desbastadores para la vida, requiriendo pronto y agresivo tratamiento¹⁶. Los organismos de la clase Zygomycetes fueron primero observados que causaban  enfermedades en los seres humanos en publicaciones del siglo XIX. Hace varias décadas la información estaba basada principalmente en la  morfología en los tejidos y raramente  confirmada por  cultivos. La  morfología encontrada en tejidos es la de hifas   cenocíticas, que sugieren infección con uno de los Mucorales. La mayoría de los casos reportados no tienen  identificación por cultivos y eran reportados como Mucormicosis ¹⁵.
Si el diagnostico no es hecho tempranamente, la diseminación puede ocurrir. La terapia debe ser efectiva  e iniciarse inmediatamente y requiere combinación de drogas antifúngicas  siempre orientada a cada caso individual,  intervención quirúrgica y reversión de los factores de riesgo subyacentes. La Anfotericina B ha sido siempre el tratamiento de elección para la Zigomicosis, sin embargo, resulta neurotóxico. Fármacos de la familia de los azoles tales como itraconazol, posaconazol, Ketoconazol y  Fluconazol no han demostrado tener actividad confiable contra Mucor, sin embargo se consideran medicamentos de segunda elección en caso de que los polienos no sean bien aceptados por el paciente  ^{6,8,10.15, 16}

La terapia antifúngica ha producido resultados variables, dependiendo del organismo y la droga seleccionada. Se ha hecho evidente que los azoles no deberían ser usados en el tratamiento de los  Zygomycosis debido a la carencia tanto  in vitro como in vivo de  la susceptibilidad ¹⁷.

De acuerdo con Calabria y colaboradores ^18, para evitar  desenlaces fatales en las Mucormiscosis, debe realizarse un diagnóstico temprano de la infección, aunado  al desbridamiento quirúrgico de las lesiones.

En un caso presentado por Jason et al ¹⁹ , de peritonitis debido a  C. bertholletiae,   este fue encontrado ser resistente  in vitro a  Anfotericina B, 5-fluorocytosine, fluconazole, itraconazole, ketoconazole y  voriconazole, aun el paciente fue tratado exitosamente con voriconazol y remoció       n del catéter.

En resumen nosotros presentamos dos casos de pacientes diabéticos con Mucormicosis en senos paranasales en dos Centros  de salud en Santo Domingo RD.

En el  caso  1  aquí presentado la paciente fue tratada exitosamente sin adquirir ningún tipo de  complicaciones siendo evidenciada por una TAC libre de enfermedad. A pesar de que nuestra paciente no se le administro la dosis correcta establecidas por las guías, se obtuvo resultados satisfactorios, por lo tanto se evidencia que el tratamiento quirúrgico mostro un rol importante en la remisión de las lesiones fúngicas además de la temprana sospecha de Mucormicosis.  Mientras que en el otro caso el paciente se rehusó a obtener tratamiento con Anfotericina B y  se le dio su de  alta a petición del paciente, siendo incierta la evolución de este. En ambos  casos  encontramos (como lo han reportado varios autores),  el factor predisponente asociado para el desarrollo de la Mucormicosis fue la Diabetes.

Agradecimiento

Nosotros queremos agradecer al Dr. José A. Cerda Taveras,  por su gran aporte al presente trabajo por la  revisión de datos clínicos de uno de los casos.

 

REFERENCIAS

1. Bonifaz A, Teresa Barrón y Juan Collazo-Jaloma. Zigomicosis. Mucormicosis cutánea en paciente con leucemia. Actas Dermosifiliogr 2002; 93(8):514-7.
2. Gomes M Z. R., Lewwis R E. , Kontoyiannis D P. Mucormycosis Caused by Unusual Mucormycetes, Non-Rhizopus, -Mucor, and -Lichtheimia Species. Clinical Microbiology Reviews 2011, 24, No. 2: 411–445.
3. Bonifaz A, Macias B, Paredes-Farrera F, Arias P, Ponce RM, Araiza J. Palatal Zygomicosis: experience of 21 cases. Oral Discusion 2008; 14:94-100.
4. Larone D.H. Medically Important Fungi. A guide to identification 4^th Washington DC: ASM Press; 2002. P.163-177.
5. Bonifaz A; Vázquez-González D; Araiza J, Hernández MA, González F, Chavolla R, Durán MA, Kassack JJ, Rivera C, Ponce RM Mucormycosis in the General Hospital of Mexico. Experience of 158 cases. Hospital General de México OD, México DF. http://www.zygomycota.eu/Meetings/2013.
6. Brown J. Zygomicosis: an emerging fungal infection. Am J Health Syst Pharm 2005; 1562:2593-2596.
7. Cruz B A, Pérez PS, Pérez EC y Rovirosa SV. Mucormicosis rinoorbitaria nosocomial causada por Rhizopus oryzae en un lactante desnutrido. Bol Med Hosp Infan Mex 2001; 58 (1), 35-47.
8. Zamora-de la Cruz D, Díaz-Salazar  XM,  Aguilera JA. Mucormicosis en un paciente con aplasia medular. Reporte de un caso Mucormycosis in a medullar aplasia patient. Case report. Revista Mexicanade Oftalmología 2013;87(3):165-170.
9. Parimalam K, Zohra BC,  Thirumaran P, and  Manoharan Rhino Cerebral Mucormycosis in Systemic Lupus Erythematosus. Indian J Dermatol 2013; 58(2): 158.
10. Llorentea A, Perez-Valerob I, García E, Heras I, Fraile V, García P et al. Mortality risk factors in patients with zygomycosis: a retrospective and multicentre study of 25 cases. Enferm Infecc Microbiol Clin 2011;29(4):263–268.
11. Darrisaw L, Hanson G, Vesole DH and Kehl SC. Cunninghamellainfection post bone marrow transplant: case report and review of the literature 2000;vol 25 No 11, p.1213-1216.
12. Rajiv CM, Joy S M, Ashbee RH,  Mathews Mycological profile of fungal sinusitis: An audit of specimens over a 7-year period in a tertiary care hospital in Tamil Nadu 2008; 51(4): 493-496.
13. Garey KW, Pharm.D., Pendland SL, Huynh VT,  Bunch TH,  Jensen GM, et al. CunningTEhamella bertholletiae Infection in a Bone Marrow Transplant Patient: Amphotericin Lung Penetration, MIC Determinations, and Review of the Literature Pharmacotherapy 2001;(7):72-78.
14. Roden MM, Zaoutis TE, Buchanan WL, Knudsen TA, Sarkisovan TA,  Schaufele RL y al. Epidemiology and Outcome of Zygomycosis: A Review of 929 Reported Cases.Clinical Infectous Diseasse 2005; 41(5):634-653.
15. Ng, Colin K. Campbell, M. Rothera,. J. B. Houghton, D. Hughes. Successful Treatmentof Sinusitis Caused by Cunninghamella  Clin Infect Dis. 1994; 19(2): 313-316.
16. Pastor FJ, Ruíz-Cendoya M, Pujol I, Mayayo E, Sutton DA and Guarro J. In Vitro and In Vivo Antifungal Susceptibilities of the Mucoralean Fungus Antimicrobial Agents And Chemotherapy 2010;  54(11): 4550–4555
17. Ribes JA, Vanover-Sams CL, and Baker Zygomycetes in Human Disease. Clinical Microbiology Reviews 2000; 13(2): 236-301.
18. Calabria O B, Acosta A. N, Gallegos L y Vargas M H. Mucormicosis cutánea en un recién nacido pretérmino: A propósito de un caso.. Kasmera Maracaibo 2005; 2(33) 20-26.

19.  Pimentel JD, Dreyer G and Lum G D. Peritonitis due to Cunninghamella bertholletiae in a patient undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis. Journal of Medical Microbiology 2006; 1(55), 115–118.